凍干粉針劑是環(huán)境及工藝控制條件要求很高的劑型。凍干的工藝需要驗證，通過驗證確定凍干的程序，以保證產(chǎn)品的成型、水分、其他物理化學(xué)指標(biāo)，以及產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性。除這些與具體產(chǎn)品品種相關(guān)的內(nèi)容以外，還有一些共性的內(nèi)容擇要如下。
1、廠房與設(shè)施驗證
(1)凈化空調(diào)系統(tǒng)(HVAC系統(tǒng))
驗證要點說明：高效過濾器檢漏、壓差、換氣次數(shù)等。
(2)生產(chǎn)廠房
驗證要點說明：布局及氣流方向合理、溫濕度、潔凈度達(dá)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。
(3)充氮保護(hù)用氮氣(N2) 系統(tǒng).
驗證要點說明：純度符合工藝要求，微生物<1個/ m3。
(4)壓縮空氣系統(tǒng)
驗證要點說明：微生物<1個/m3。壓力、無油性(對與產(chǎn)品直接質(zhì)量相
關(guān)的壓縮空氣的要求)。
(5)純蒸汽系統(tǒng)
驗證要點說明：膠塞、無菌藥液接受罐的滅菌應(yīng)用純蒸汽，其他可用經(jīng)適當(dāng)過濾的工業(yè)蒸汽。純蒸汽的冷凝水應(yīng)達(dá)注射用水標(biāo)準(zhǔn)
2、生產(chǎn)設(shè)備及工藝驗證
(1)純化水系統(tǒng)
驗證要點說明：供水能力達(dá)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，水質(zhì)達(dá)中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。
(2)注射用水系統(tǒng)
驗證要點說明：供水能力達(dá)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，水質(zhì)達(dá)中國藥典標(biāo)準(zhǔn)并須做澄明度檢查。
(3)洗瓶及滅菌設(shè)備
驗證要點說明：洗瓶效果是使最終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒及細(xì)菌內(nèi)毒素符合中國藥典要求(最終淋洗水樣應(yīng)在瓶內(nèi)充分振搖，以使水樣具代表性) ；干熱滅菌應(yīng)不得檢出微生物，細(xì)菌內(nèi)毒素下降3個對數(shù)單位。
(4)洗塞機(jī)及洗塞程序
驗證要點說明：洗塞效果應(yīng)使澄明度檢查/不溶性微粒、菌檢、細(xì)菌內(nèi)毒素符合標(biāo)準(zhǔn)。
(5)配制罐系統(tǒng)
驗證要點說明：能力及功能上，如升降溫速度、攪拌、噴淋清潔效果及稱量準(zhǔn)確度符合要求。
(6)滅菌器
驗證要點說明：用于口罩、工作服、手套、過濾器、灌裝機(jī)部件等的滅菌器應(yīng)做滅菌程序是否達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的驗證試驗；膠塞如用工業(yè)蒸汽滅菌，須先裝入可滅菌的塑料袋，參照中國藥典滅菌法的要求。
(7)藥液除菌過濾器
驗證要點說明：除菌能力應(yīng)符合除菌過濾器的要求，如起泡點壓力不低于0.31MPa。
(8)灌裝機(jī)
驗證要點說明：速度、充氮性能、不同灌裝速度下裝量達(dá)到中國藥典要求、灌裝品密封的完好性(儀器監(jiān)測試驗或微生物浸泡試驗)。
(9)凍干
驗證要點說明：產(chǎn)品物理化學(xué)指標(biāo)及穩(wěn)定性達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。
(10)壓蓋
驗證要點說明：完好性外觀檢查、手?jǐn)Q鍋蓋時，不得有松動現(xiàn)象。
(11)清潔驗證
驗證要點說明：凍干機(jī)如帶在線清潔設(shè)備的，可以最終淋洗水達(dá)中國藥典要求作為標(biāo)準(zhǔn)，一般可只測電導(dǎo)、熱原、微生物或pH、氯化物、按鹽。配制系統(tǒng)可測首批殘留物或總有機(jī)碳。通過驗證應(yīng)確定已清潔設(shè)備存放時限，即再次使用時，關(guān)鍵表面微生物仍能達(dá)標(biāo)的最長存放時間。
(12)在線滅菌
驗證要點說明：配制系統(tǒng)及凍干如帶在線滅菌設(shè)備的，可按中國藥典滅菌法要求驗證。如凍干腔室只能靠消毒劑消毒的，應(yīng)通過驗證確定偷音及消毒程序。驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)可參照我國GMP對100級潔凈室（區(qū)）微生物的控制要求。
(14)貼簽機(jī)
驗證要點說明：條形碼識別、標(biāo)簽計數(shù)功能。
3、人員方面
對無菌操作人員進(jìn)行培訓(xùn)與考核。人員通過培養(yǎng)基灌裝試驗考核，3批培養(yǎng)基無菌灌封結(jié)果不達(dá)標(biāo)時，人員不得上崗。
4、計量設(shè)備及儀表校準(zhǔn)
凍干粉針劑生產(chǎn)中所用的計量設(shè)備及儀表，如天平、地磅、壓力表、溫度計、pH計等應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行校準(zhǔn)，并定期進(jìn)行再校驗。
藥品生產(chǎn)驗證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，也是GMP證中的重要組成部分，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法(2005年10月1日起實施)中明確規(guī)定跟蹤檢查時應(yīng)重點檢查包括再驗證情況等九個方面。在非最終滅菌的無菌制劑的驗證中，無菌灌裝的驗證是必要的驗證項目。
1驗證實施前提
無菌灌裝過程的驗證是其他各系統(tǒng)(包括計算機(jī)控制系統(tǒng)、藥液過濾系統(tǒng))驗證工作完成，獲得驗證合格證的基礎(chǔ)上，才能夠進(jìn)行。因此，在該驗證實施之前必須確認(rèn)相關(guān)系統(tǒng)已處于驗證合格狀態(tài)，尤其是清洗、消毒系統(tǒng)、環(huán)境保持系統(tǒng)及藥液過濾系統(tǒng)。
2從事驗證的人員
2.1驗證的實施、組織人員必須要經(jīng)過相應(yīng)知識的培訓(xùn)，實施人員應(yīng)經(jīng)過無菌更衣程序的驗證。
2.2盡量減少操作環(huán)境中人員的數(shù)量(但不應(yīng)少于日常生產(chǎn)時的人員數(shù)量)及現(xiàn)場人員的活動頻率、動作幅度。
3驗證過程中環(huán)境的監(jiān)測
符合潔凈級別(100級)要求的環(huán)境是驗證的前提。驗證過程中環(huán)境的監(jiān)測則是提供充分證據(jù)來證明驗證過程的實施環(huán)境是否符合要求，以利于出現(xiàn)不合格現(xiàn)
象時進(jìn)行原因分析。
4培養(yǎng)基的微生物生長性能:
對于預(yù)使用的培養(yǎng)基，應(yīng)首先進(jìn)行微生物生長性能確認(rèn)，以保證用于無菌灌
裝試驗的培養(yǎng)基的有效性。
?5灌裝數(shù)量
無菌灌裝驗證每批的灌裝數(shù)量最好與實際生產(chǎn)接近，以此模擬實際生產(chǎn)的人員活動、設(shè)備運行、時間跨度等情況，既不放大也不減小污染水平的實際情況，為實際生產(chǎn)活動提供有效的指導(dǎo)。
6驗證結(jié)果的判斷
目前，國際公認(rèn)的驗證接受標(biāo)準(zhǔn)是無菌保證水平不得低于10-3。但對于這一標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)正確理解，只有在正確理解標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，才能對驗證結(jié)果做出正確的判斷。無菌灌裝的驗證是驗證工作中難度較大的一項驗證，是確定所生產(chǎn)產(chǎn)品的無菌性的可信度能夠達(dá)到可接受的標(biāo)準(zhǔn)的實驗過程，在進(jìn)行該驗證時，尤其應(yīng)從驗證實施前提、從事驗證人員、過程中環(huán)境的監(jiān)測、培養(yǎng)基的微生物生長性能、灌裝數(shù)量、結(jié)果的判斷等方面加以注意，以確保驗證工作的順利進(jìn)行。
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