由于生物藥品加熱會導致變性，故預先灌裝有生物藥品的注射器產品應采用非最終滅菌無菌藥品生產車間設計，采用無菌灌裝形式?？紤]到目前我國藥政官方注冊的預灌封注射器包材標準，通常選用免洗免滅的針管及活塞，針管為蜂巢盒式無菌包裝。這樣車間內部布局設計就不用再考慮預灌裝注射器針管活塞的清洗、滅菌設備。

該類車間使用的主要工藝設備有：灌封機、配制罐及除菌過濾器、VHP氣化過氧化氫雙扉滅菌柜、工器具雙扉滅菌柜、潔凈服雙扉滅菌柜、原輔料稱量罩。同理，如果原輔料在倉庫集中稱量后再進入車間內部的，車間內不用再設置原輔料稱量罩。

灌封注射器無菌灌裝機宜采用機械手自動撕膜、揭蓋，打開最后一層無菌包裝，自動將裝有空針筒的巢板從巢盒內取出，自動放人中心板進行灌裝、加塞，然后自動將巢板再放入巢盒內。實現(xiàn)撕、灌、塞三合一完全自動化，最大限度地減少由于人為操作干預而造成的對關鍵區(qū)的微粒和微生物污染風險。如果采用隔離器進行無菌灌裝，則灌裝間按規(guī)范要求可以降低潔凈度，僅設計成D級。如果采用有常規(guī)的無菌灌裝，則灌裝間潔凈度設計成B+A級，灌封機位于B級背景保護下的A級區(qū)，灌封機A級區(qū)可以采用較簡單的層流或較復雜的屏障系統(tǒng)形式。為了最大限度地減少A級區(qū)的污染風險，通常在無菌灌裝機直接上瓶處采用穿墻式設計，將脫包上瓶間設計成與灌裝間一墻之隔，脫包上瓶間采用C+A級潔凈度，在預灌封灌裝機上瓶處采用A級送風保護，并與灌裝間內的灌裝機層流通過MH洞口相連，并且灌裝間始終維持對脫包上瓶間的正壓，不低于10 Pa。

通常，預灌封注射器無菌針管采用的是三層無菌包裝，最外層在進入脫包上瓶間潔凈區(qū)前經過外清間脫去，第2層包裝通常采用非接觸物料轉移方式脫包。即在上瓶處A級層流保護下，操作工通過有機玻璃罩上的手套進行操作或機器自動操作，在A級層流環(huán)境中，剪開第2層包裝袋，讓其一側開口，對準灌裝間內的灌封機上瓶處的MH洞口，從包裝袋另一未開口端將裝有針管的內部蜂巢盒擠入灌裝間內。

由于我國目前藥品生產車間內的電子記錄、電子簽名的應用還不太廣泛，故車間員工在B級潔凈區(qū)內進行操作還需要進行手工紙筆記錄。進入B級區(qū)的記錄紙筆，嚴格意義上應首選濕熱滅菌，如果記錄紙筆不耐高溫，則退而求其次，選擇VHP滅菌柜。另外，對于免洗免滅的預灌封膠塞傳遞人無菌區(qū)，也宜以處于最內層包裝的形式通過VHP滅菌柜滅菌后進入B級區(qū)，在灌裝機膠塞斗附近的緩沖艙內，通過有機玻璃罩上的手套打開最內層包裝后進行投加膠塞操作。

考慮到經過除菌過濾的藥液暴露區(qū)、無菌的瓶、膠塞、工器具的暴露區(qū)均為進行無菌操作的關鍵區(qū)，在VHP雙扉滅菌柜和工器具雙扉滅菌柜設計布局時，將VHP雙扉滅菌柜和工器具雙扉滅菌柜出口層流與灌裝機層流無縫對接，連接起來設計，并取消滅菌后室、B級走廊設計。這種設計模式，不僅減少了B級區(qū)面積，減少了人員在B級區(qū)多次開關門造成的手部污染，而且減少了滅菌后膠塞、工器具進入灌裝機的距離，最大限度地減少了物品、物料轉移進入A級區(qū)時造成的污染。

另外，考慮到由于采用免洗免滅的瓶子，不用設計D級洗瓶間，在整個潔凈區(qū)布局時，可以采用設計一條C級潔凈走廊來貫通C級潔凈區(qū)。無菌關鍵區(qū)設計采用國際標準ISO14644-4推薦的多層保護污染控制模型，將B+A級關鍵區(qū)的進出口通道，經過C級區(qū)合圍保護，最大限度地減少關鍵區(qū)的污染風險。

為了減少人員進入B級區(qū)穿無菌工作服時受到退出人員的污染，按照GMP要求，將進入B級區(qū)的人員更衣通道與退出B級區(qū)的人員退更通道分開設置?？紤]到盡量縮短無菌服的傳遞路線，將衣物雙扉滅菌柜出口正對著三更間，洗衣、整衣、衣物滅菌放在一個大房間設計。

非最終滅菌預灌封注射器藥品生產車間通常采用設置環(huán)形普通區(qū)走廊來打通人流通道、參觀檢查通道、消防逃生通道。為了便于參觀檢查，灌裝間靠外走廊布局。本工藝布局為選用不帶隔離器的灌裝機，將灌裝間潔凈度設計成B+A級。但是考慮灌裝間為B+A級關鍵區(qū)，故在灌裝間靠近外圍走廊處，采用玻璃回風夾墻保護，并宜在此處對灌裝間的B級背景環(huán)境進行在線懸浮粒子、浮游菌監(jiān)測。在灌封機A級層流關鍵區(qū)內，宜在撕膜工位、灌裝工位、加塞工位進行在線懸浮粒子、浮游菌環(huán)境監(jiān)測，如果兩個工位之間距離較短，也可在兩個工位之間只設置1個監(jiān)測點。

在灌裝間出產品時，通過設置嚴格意義的C級緩沖間，使得從B級區(qū)出來的產品先進入C級區(qū)，再進入位于普通區(qū)的燈檢、外包間，盡量減少產品從灌裝間退出時對B級區(qū)的環(huán)境污染。

為了減少配制后料液輸送到灌裝機的距離，將配制間靠近灌裝間設計，配制罐與灌裝機距離盡量縮短。另外，對于終端除菌過濾器的安裝位置是放在灌裝機A級層流下，還是可以放在B級灌裝間或C級

另外，對于工器具滅菌柜的選擇上，傳統(tǒng)的做法是既選用純蒸汽內腔濕熱滅菌柜除菌，又選用百級層流干熱滅菌柜除去內毒素。雖然，除菌過濾和濕熱滅菌不能用來除內毒素，但是設備表面的內毒素也可以通過高溫干熱滅活去除或依據經過有效驗證的清潔規(guī)程采用熱注射用水多次清洗去除。

在潔凈空調分區(qū)設計上，為了最大限度地減少由于空調凈化系統(tǒng)造成的C級區(qū)對B級區(qū)空氣環(huán)境的不良影響，宜選擇2臺凈化空調，即將B級區(qū)潔凈室單獨設置1臺凈化空調，其余潔凈區(qū)另設1臺凈化空調。

在潔凈室相對室外的正壓設計上，一方面考慮成品是否有毒有害，如果有，應設計成相對負壓防止外溢。如果為普通產品，則按照常規(guī)的壓差設計，潔凈度越高的區(qū)域正壓越大，但是也宜注意潔凈室的正壓設計也不能過大，潔凈室最大正壓不宜超過60~70Pa，否則不僅增大空調新風比、浪費能耗，?而且在潔凈室彩板縫隙打密封膠處，易造成脫膠、漏風、嘯叫。另外，相鄰潔凈室的壓差設計宜考慮壓差的正常波動，例如B級灌裝間對C級脫包上瓶間需持久維持大于10 Pa的正壓。通常潔凈室壓差自控系統(tǒng)會分別控制B級灌裝間對外界的正壓和C級脫包上瓶間對外界的正壓，此正壓會存在一些波動，在壓差設計上應考慮灌裝間正壓波動到最低值與脫包上瓶間正壓波動到最高值同時發(fā)生時，兩者的壓差仍然不能低于10 Pa。

另外，預灌封針簡經過灌裝加塞后，一端是活塞密封，有別于傳統(tǒng)的西林瓶加塞后再軋蓋密封的模式，存在是否完全密閉，是否能直接離開潔凈區(qū)的問題。有的藥廠預充針車間布局設計時將加推桿等操作仍放在潔凈區(qū)，例如，預充針加活塞后仍擔心不是完全密封，將加推桿等房間設計成D級區(qū)潔凈室。筆者將預灌封注射器藥品與卡式瓶注射筆藥品進行了類比，預灌封針管里藥液密封一-端是橡膠活塞，卡式瓶里的藥液密封-端也是橡膠活塞，卡式瓶治療用藥時，患者是在普通環(huán)境下將卡式瓶裝人注射筆內，注射筆內的推桿依靠彈簧力或人工拇指壓力進行注射，故本人認為預灌封注射器與卡式瓶可以一樣對待，當合格的加塞完成后，均可視作已經密封，可以離開潔凈區(qū)。

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